Alteración de la epigenomico en la cirrosis

Las opciones más acertadas sobre epigenomica proporcionan una descripción centrada en 3 sistemas de regulación:

1. ADN (CPG: principal diana de la metilación).
2. Modificaciones postraduccionales de las histonas.
3. MicroRNAs

En el higado se produce la síntesis y degradación de SAMe, las enzimas responsables del metabolismo de SAMe son la metionina S-adenosiltransferasa (MAT) y la glicina N-metiltransferasa (GNMT). Las personas con cirrosis hepatica tienen niveles bajos de SAMe debido a una disminución en los niveles de expresion del gen MAT1A que codifica la enzima MAT, alterando el metabolismo de SAMe. También los genes más frecuentemente alterados son TP53 y CTNNB que codifica la B-catenina.

Fuente:
1.  http://apps.elsevier.es/watermark/ctl_servlet?_f=10&pident_articulo=90096893&pident_usuario=0&pcontactid=&pident_revista=14&ty=71&accion=L&origen=zonadelectura&web=www.elsevier.es&lan=es&fichero=14v35n02a90096893pdf001.pdf
2. https://www.nature.com/articles/s41419-018-1014-y

Alteraciones de la traducción en la cirrosis.

Los eventos moleculares en la cirrosis hepática implican la acumulacion de laminina a-1, tenascina y fibronectina con la sucesiva activacion y proliferación de celulas estelares hepáticas inducida  mediante la secrecion autocrina y paracrina de citocinas tales como: 

1. PDGF
2. TGF-β1 

Las HSC activadas (HSCa) llevan a un incremento en los depósitos de proteínas de matriz extracelular (MEC), especiamente colágenas tipo I, III y IV en el espacio perisinusoidal o «de Disse», lo que dificulta el intercambio de substancias entre el sinusoide y los hepatocitos.

Entre las alteraciones encontramos que existe una interrupción en la traducción del ADN a ARNm generalmente debido a mutaciones sin sentido o a codones de interrupción precoz, hay Alteraciones del plegamiento proteico que impiden su procesamiento a nivel del retículo endoplásmico y del Aparato de Golgi, con lo que el CFTR no alcanza la membrana citoplasmática. La mutación más frecuente responsable de la enfermedad, es una delección de tres pares de bases que codifican para el aminoácido fenilalanina en el codón 508 (F508del).

Fuente: https://scielo.conicyt.cl/scielo.php?pid=S0034-98872007000600015&script=sci_arttext

Alteraciones de la transcripción en la cirrosis

La ingestión de alcohol causa alteracion en varios mecanismo celulares. Estos fenomenos estan asociados con cambios significativos en los mecanismos epigenéticos y, posteriormente, en la memoria de las celulas hepaticas. La vía de la ubiquitina-proteosoma es una de las vías vitales en la celula que se vuelve disfuncional como resultado del consumo crónico de etanol.

La inhibición de la actividad del proteosoma en el núcleo provoca cambios en el volumen de los factores transcripcionales, enzimas modificadoras de histonas y por lo tanto, afecta a los mecanismos epigenóticos. El consumo de alcohol se ha asociado con un aumento de la acetilación de las histonas, lo que conduce a cambios de la expresión génica. Las modificaciones de ADN e histonas que resultan de la inhibición del proteosoma inducida por etanol son claves en la regulación de genes involucrados en el ciclo celular, las respuestas inmunológicas y el metabolismo del etanol.

Fuente: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2658853/

Alteraciones de la replicación o de la genomica en la cirrosis

La cirrosis al no ser un sindrome de alteracion genética, es una enfermedad causada por agentes externos:

Sin embargo, existen varios artículos que argumentan que esta relacionada a alteraciones moleculares, como lo siguiente:

1. TELOMEROS 

La cirrosis hepática se asocia con un deterioro progresivo de la longitud de los telómeros. Loa telómeros son estructuras de ADN especializados, en los extremos de los cromosomas, que consisten en secuencias repetitivas de ADN y nucleoproteínas.

2. COLAGENO TIPO 1

En numerosos estudios se indica la existencia de factores genéticos asociados al consumo abusivo del alcohol, específicamente relacionados a los polimorfismos de los genes del colágeno tipo 1, el cual es el colágeno que abunda en ésta enfermedad.El resultado que se obtuvo fue una mayor frecuencia del alelo A2 del sistema polimórfico Rsal/COLIA1.

En conclusión no se pudo aseverar que estos polimorfismos se deban exclusivamente al alcohol, pero no se descarta que existan mutaciones asociadas con colágeno tipo 1 por interacción con el etanol.

Fuente: http://themedicalbiochemistrypage.org/es/dna-sp.php#telomerase